Frontiers.系列研究：HGF/MET信号减少有助于AD小鼠突触病理改变
以下文章来源于brainnew神内神外 ，作者AD/PD团队
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阿尔茨海默病 (AD) 是一种与衰老密切相关的神经退行性疾病。虽然淀粉样蛋白瘟疫和神经原纤维缠结是 AD 的病理标志，但最近的证据表明突触功能障碍和身体丧失可能是决定临床综合征和痴呆发作的关键机制。目前，没有有效的疗法可以防止神经病理学变化和认知能力下降。
间充质上皮转化因子 (MET) 受体酪氨酸激酶及其配体肝细胞生长因子 (HGF) 在从产前发育到成年期的神经系统中表达。人类MET基因在许多组织类型的细胞增殖、形态发生、分化、存活和再生中发挥多效作用。在 HGF 结合后，MET 被细胞内酪氨酸残基的自磷酸化激活，该残基充当信号转导接头的多底物对接位点。这些衔接蛋白反过来激活多效分子级联，包括 PI3K-AKT、MAPK/ERK、mTOR 和 STAT信号通路，最近的研究表明，发育过程中皮层回路中的 MET 控制树突棘的形成和突触发生、电路连接的细化，以及兴奋性突触成熟。重要的是，MET 信号持续存在于成人大脑中，但仅限于兴奋性突触部位，并且能够改变突触功能和可塑性。最近的临床文献显示，AD 患者大脑中的 MET 受体酪氨酸激酶蛋白减少。通过其配体肝细胞生长因子 (HGF) 激活 MET 在发育中的大脑中启动多效性信号传导，从而促进神经发生、存活、突触发生和可塑性。
所以来自美国亚利桑那大学的研究团队检测了5xFAD小鼠模型中MET蛋白表达情况以及神经元突触的具体改变，从而阐述HGF/MET信号在AD中的作用机制。
研究结果
1、衰老1、5xFAD 小鼠前额叶皮层和海马中MET蛋白呈年龄依赖性减少
作者检查了三个不同年龄的杂合5xFAD小鼠前额叶皮层（PFC）和海马组织（HPC）的MET蛋白水平。在P21-25期间，大脑未有明显的 Aβ沉淀；在P45-50期间，Aβ 显着增加，在P105-120期间淀粉样斑块突出。蛋白质印迹分析显示，与对照相比，P21-25期间，5xFAD 小鼠MET 蛋白在 PFC-L5 和 HPC-CA1的水平相似（图 1A，B），但在 P45-50时显着降低，在 P105-120时，MET在AD小鼠大脑的两个脑区都严重耗尽。
图1 5XFAD 小鼠 PFC 和 HPC 中 MET 蛋白的年龄依赖性降低
2、MET信号降低加剧了5XFAD小鼠中Aβ相关的神经病理学
通过比较条件敲除MET的AD模型小鼠脑中小胶质细胞数量密度、APP/Aβ 和 Thio-S的标志，发现MET 信号的降低加剧了5XFAD小鼠中Aβ相关的神经病理学。12周龄的条敲模型鼠mPFC小胶质细胞密度显著增加，APP/Aβ 面积覆盖百分比显着增加，Thio-S染色面积覆盖比率增加（量化淀粉样板块密度的指标）。
图2 MET信号降低加剧了5XFAD小鼠中Aβ相关的神经病理学
3、5XFAD小鼠PFC L5突触对HGF诱导的可塑性的差异反应
作者选择通过在 PFC L23>L5 突触处进行 fEPSP 记录来研究1 ~ 2 个月(P55-68) 龄的 5XFAD 小鼠，以及对照小鼠的突触可塑性。在获得稳定的基线 fEPSP 反应后，通过 θ-burst刺激诱导 LTP（图 3A）。发现在控制切片中，θ-burst 刺激本身会导致强大的 LTP（长时程增强），该 LTP 在诱导后持续至少 1 小时（图 3B）。当用HGF (10 nM) 预处理30分钟时，LTP 幅度显着升高（图 3B）。相比之下，5XFAD 小鼠PFC 切片中单独由 theta-burst 引起的 LTP 幅度较小，尽管 HGF 能够导致增强（图 3C）。当使用最后6分钟记录量化 LTP 幅度时，作者发现，在 5XFAD小鼠脑切片中，θ-burst 诱导的 LTP 幅度显着降低 [图 3D。作者还量化了 HGF 诱导的 LTP 增强，证明HGF导致5XFAD小鼠切片中的 LTP显着降低。
图3 5XFAD 小鼠显示 PFC-L5 突触可塑性受损和 HGF 诱导的 LTP 增强
总之，作者的研究表明 MET 蛋白及其介导的信号传导在5XFAD小鼠模型中表达减少。这个研究补充了最近报道AD患者大脑中MET蛋白水平降低以及HGF/MET激活在AD治疗中的潜在有益作用的临床文献证据，并进一步支持 HGF/MET 信号传导具有神经营养和神经保护作用这一观点。目前的研究结果，结合作者团队最近在发育神经生物学方面的工作，揭示了控制发育神经发生的分子机制，表明恢复/增强 MET 信号水平可能代表 AD 治疗的一个有希望的方向。
参考文献
Wei J, Ma X, Nehme A, Cui Y, Zhang L and Qiu S (2022) Reduced HGF/MET Signaling May Contribute to the Synaptic Pathology in an Alzheimer’s Disease Mouse Model. Front. Aging Neurosci. 14:954266. doi: 10.3389/fnagi.2022.954266
编译作者: 原代美少女 (Brainnews创作团队)
校审: Simon (Brainnews编辑部)
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