来源：南风窗
这是一项前无古人的工程。
截至2023年1月10日，GISAID（全球共享所有流感数据倡议）网站上，来自全球215个国家地区，共提交了1450万份新冠病毒的基因序列。
三年时间，这些序列展示了新冠从原始毒株到奥密克戎变异株的种种细节，描述了全球范围内最精确的病毒进化图景——不在烧瓶，不在实验室，而在每一个人的身上。
如果把每一份序列看作新冠病毒进化史的快照，那么，这1450万份照片，以每秒24帧的帧率播放，足以制作一部长达160个小时的史诗级剧目。
截至2023年1月15日，GISAID（全球共享所有流感数据倡议）网站上新冠病毒的基因序列已有近1460万份
在这个漫长而诡谲的故事里，我们会看到，一颗病毒的“种子”，如何长成了眼下这遮天蔽日的参天大树。一些惊心动魄的突变，又如何改写了整个病毒进化的轨迹。
进化树，是用遗传密码写成的历史叙事，是延伸到遥远家族的血统记录。在这个庞杂的发育系统中，我们会找到新冠病毒的过去、当下和未来。
一场革命
在许多方面，病毒像一个大家族。它有巨大而复杂的家庭结构，有很多表兄弟姐妹、姑姑、叔叔、奶奶和爷爷。
就像人类家庭一样，科学家可以为病毒生成家谱，显示每个成员（变体）与其他成员的关系。子女通过分支与父母相连，表兄弟姐妹通过它们的祖父母相连。
对于病毒来说，这些家族树让生物学家了解到病毒是如何随着时间的推移而进化的，以及，在未来会有哪些变化。
在新冠大流行期间，SARS-CoV-2的家谱产生了比任何人的预期都更多的惊诧。一个又一个的害群之马，揭竿而起，统领了整个家族，又迅速被取代，迎来全新的变体，接管了权力的游戏。
新冠病毒家谱
事实上，这不是病毒进化树最初的成长面目。新冠，从一开始就误导了人类，以至于我们对其“发育能力”过于低估了。
2020年1月10日，科学家们分享了新冠病毒的第一个基因组，这是新冠这棵大树生根发芽的时刻。
那时候一切都是混沌的，没有“SARS-CoV-2”，没有“Covid-19”。这个单一的、神秘的基因组，向世界提醒了一种导致不明肺炎的新型冠状病毒。
此后，各国开始疯狂寻找这种病毒的踪迹。每天都有数以千计的冠状病毒基因组被测序，在阅读这些文字的短短一分钟，就有数个基因组序列诞生。不到一年，上百万序列向全世界公开，成为人类历史上被测序最多的病毒，堪称一场基因组流行病学的革命。
GISAID这样的在线数据库，也得以名声大噪。GISAID是“全球共享流感数据倡议组织”的简称，该组织鼓励全球各地的研究机构实时分享病毒的基因组数据。
有了庞杂的数据，再根据一定规律进行分类和命名，病毒的家族世系就构建起来了。在流行病防备中利用这些信息，掌握病毒的突变率，重组频率、地理传播模式和种群动态等。这对预测病毒的进化行为有着极其重要的帮助。
世卫组织专家建议使用希腊字母来为毒株命名，图为阿尔法、贝塔、德尔塔和奥密克戎
最初，是英国爱丁堡大学的生物信息学家ÁineO'Toole创建了一个名为Pango的命名系统。根据这个系统，如果分析表明新的样本来自同一个最近的共同祖先，那就意味着它们是冠状病毒树上的一个独特品系，随后，这些品系会被分配一个字母和数字，例如B.1、B.2等。
随后，世卫组织公布了一个更方便记忆的命名系统，用希腊字母来标记。我们所知的德尔塔和奥密克戎便是由此而来。
有了病毒进化树的构建，我们可以很直观地看到，在2020年，新冠病毒看上去并没有太大的变化。早期的家族树，看上去有点“乏善可陈”。只有一根树干直冲云霄，没有开枝散叶。
彼时，许多病毒学家认为他们知道病毒将如何演变：缓慢且常规地发展。
毕竟，作为一种RNA病毒，新冠的突变速度其实不快，平均每半个月会出现一个复制错误，比一般流感慢了一半。
再加上，新冠具有一个非结构蛋白NSP14，可以裁切复制出错的部分。这种自我校对功能，理应给新冠一个更稳定的进化环境。
电镜下的冠状病毒/图源：Dr. Fred Murphy, CDC
大流行早期，一些病毒学家试图就新冠变体的研究进行拨款申请，无一例外遭到了质疑。马萨诸塞大学的病毒学家JeremyLuban回忆道：“在2020年3月，我试图写一份研究变种的拨款申请。我不得不说，我得到了很多同事的指责，他们说：“你知道，这种病毒反正不会变异。”
但是，这一年年底，新冠进化树的进程，发生了巨大的变化。突然间，突变加速了。南非和英国的基因测序显示，当地出现的变体，不再像早期变体那样只有几个突变，而是扩展到约20个。后来，它们分别被世卫组织命名为阿尔法和贝塔。
新冠的家族树开始复杂起来。
在主干上长出了一堆变体的分支，不仅有阿尔法和贝塔，还有Gamma、lambda和mu等。而在树的顶端，几十个德尔塔的分支形成了一个广泛的总体树冠。
科学家开始呼吁，基因监控的重点，是要关注德尔塔的顶端，不同亚系将如何发展。彼时，人们以为势态很明朗，未来很清晰，对于家族树的成长尽在掌握。
然而殊不知，新冠再一次戏耍了人类。在某个无法被确知的地方，一个隐藏的分支，正在悄然生长。
“孤儿”病毒
2021年底，南非人口最多的省份豪登省的牛痘病例再次出现。而在西开普敦省，斯泰伦博斯大学，病毒学家图利奥·德奥利维拉(Tulio De Oliveira)感到有些奇怪。
德奥利维拉坐拥这个国家、乃至整个非洲大陆最好的生物实验室。他所在的生物医学研究大楼，价值一亿美元。此前，他一直对寨卡、基孔肯雅等病毒进行监测，但新冠疫情给他带来了前所未有的资源，很多国际卫生组织给他提供了价值数百万美元的设备，其中就包括基因测序仪，这也使得南非得以向世界公布了非洲大陆最多的新冠病毒基因序列。
当地时间2020年7月10日，南非豪登省，医护人员照料新冠肺炎患者
非洲是个很特殊的地方，长久以来，非洲很多国家并不具备测序能力，提交给国际社会的新冠基因序列几乎是一片空白。在这里，病毒的进化、传播，成了一个巨大的盲区。
有着领跑非洲的科技水平，南非成了一个极其重要的窗口。早在2020年底，南非的东开普敦省便检测出一种传播性更强的新变体——后被世卫组织命名为Beta。
警惕的德奥利维拉意识到了不对劲，牛痘病例出现后，说不清道不明的不安之感，占据了他和他的团队，他们加紧新冠疫情相关的测序实验。
其中，一些样本采集于工作开始的10天前，当时，南非首都比勒陀利亚发生了一起学生聚集疫情，几个人感染了数千学生，只是，这并未引起南非卫生部门的重视。
基因组测序的价值在于，它可以确定生物体或者细胞的遗传蓝图。传播过程中，病毒从一个宿主跃迁至另一个宿主，会在遗传信息中留下重要的故事。科学家根据这些线索，可追踪病毒如何随时间而变化。
只花了一天时间，他们就确定了一种高度传播的新变体，随即向该国总统和卫生部长进行了汇报。第二天，也就是2021年11月25日，德奥利维拉向全世界宣布了这个变体的基因序列，并上传至GISAID。
次日，世卫组织将其列为第五种“值得关切的变异株”（VOC），并取希腊字母命名为Omicron（奥密克戎）。
奥密克戎在南非的传播数据，BA.4和BA.5在南非病例中占比变大/图源：nature
1月份的《自然》杂志上，德奥利维拉团队在发表的文章中写到，奥密克戎集群与任何已知的VOC（关切变体）或感兴趣的变体（VOI）以及在南部非洲流通的任何其他支系都高度不同。
这几乎就像新冠家族树上凭空出现的巨大支系，没有任何警告或迹象表明它正在增长。
事实上，在这个分支的末端，已经发展出多个兄弟姐妹的枝叶，并准备在全世界爆炸性地传播。
当时，BA.1系已经横扫世界，BA.2正在接管南非。家族的第三个兄弟姐妹也出现了。很快，更多兄弟姐妹搭上了环球旅行的步伐。
现在的故事，我们已经知道了。奥密克戎携带了50多个突变，其中30多个有助于改变病毒尖峰蛋白与细胞结合的能力。它有着强大的传播能力和免疫逃逸能力。眼下这颗星球，已经被奥密克戎各大分支统领。迄今，已有数百支在此消彼长。
但很多问题悬而未决。
站在系统发育学角度，奥密克戎将被安放于何处？它的祖父母是谁，它的表亲有谁？一年多了，我们依然无法追溯奥密克戎的过去，这种知识上的空白，给新冠大流行带来了极大的不确定性。
这也意味着，科学家们无法得知，在这颗星球的某个角落，是否存在另一批变体正在复制、变异和进化。
知识上的空白给大流行带来了不确定性/《流行病：如何预防流感大爆发》剧照
瑞士伯尔尼大学的流行病学家艾玛·霍德克罗夫特（EmmaHodcroft）说，这棵树上，可能还有几个长长的——而且看不见的——分支在生长。而在未来几个月里，这些分支之一可能会萌发出另一个快速传播的变种家族，与奥密克戎相似。
霍德克罗夫特一直致力于通过基因数据库来实时跟踪新冠的变化。她主导的Nextstrain（意为“下一株变体”），是一个开源协议，它利用了GISAID的数据库，构建了一个非常直观的新冠进化树，详细展现其每个突变位点及个数，由此可视化病毒爆发和传播背后的遗传学，实现实时跟踪病原体的变化。
从GISAID到Nextstrain，基因组流行病学和开放科学似乎提供了一种愿景，新冠的进化，似乎尽在人类的掌握之中。
但奥密克戎的出现，暴露了一个致命的问题，科学家的监测视野，出现了众多被忽视的盲区。奥密克戎并不是在南非诞生的，后来的回顾性研究表明，在被确认前，它已经在全球范围内扬帆起航。
人类免疫力的变化，加上变体的持续变化。如今，对新冠病毒的监测，变得无比复杂起来。
为下一场大流行做准备
1837年，伦敦一位分类学家告诉查尔斯·达尔文，他在加拉帕戈斯群岛拍摄了很多雀鸟，他不小心把它们混在一起，实际上是许多不同的物种。
达尔文想知道，这些雀鸟是否有一个来自南美洲大陆的共同祖，是否所有的生命都是通过变异过程演变而来？
达尔文在私人笔记本上画了一棵简陋的树，这棵树显示了一个单一的祖先种群是如何分支成许多物种的，每个物种都有自己的进化路径。
22年后出版的《物种起源》只包括一张图：一棵进化树。生命之树对于生物学来说，就像元素周期表对于化学。达尔文给一位朋友写信，他说：“虽然我不能活着看到这个时刻，但我相信，这个时刻将会到来，届时，我们将拥有伟大的自然王国最真实的谱系树。
GISAID上发布的在全球背景下中国新的代表性基因组序列矩形图
早期的基因测序昂贵且乏味，但到了21世纪，事情就不一样了。
早些年，《自然》杂志发表了一篇关于单一的统一生命树的文章。作者发现了一个复杂的问题：每个基因组都包含许多不同的基因，而每个基因都可能产生不同的进化树。
回到病毒的领域。
造成病毒爆发的因素，已经越来越广泛且复杂，人类人口增长、旅行频率和范围增加、土地使用模式改变、饮食改变、战争和社会动荡以及气候变化，种种因素，都增加了人类与储存宿主之间的相互作用。
病毒爆发所产生的问题，用一个电子游戏术语的形容再恰当不过：战争迷雾。我们无法确认友军以外的战场情况、敌人分布及活动轨迹。很多问题只能用基因组流行病学来回答：病毒引入人类的时间、地点，病毒出现的生态因素基础，感染事件之间的联系，病毒进化的性质，地方适应性的证据。这些问题，仅凭过去那种病例数据、基本繁殖数R0难以回答，也无法为公共卫生干预措施提供精确的信息。
现在，病毒基因组测序和系统发育学的进步，意味着，我们能在分子精度层面回答上述问题，并开辟新的调查领域：如何预见下一场大流行病？
如何预见下一场大流行成为新的调查领域/《流行病：如何预防流感大爆发》剧照
对病毒群体的遗传多样性进行系统发育分析的常见方法是，从采样的病毒基因组中推断出一棵以时间为单位的树——有根的、有时间校准的树，提供树根处最后一个共同祖先的日期，以及每个单独的分支事件。这些分支事件，与病毒如何从一个病例传播到下一个病例相对应。
这种洞察力，可以为正在发生的疫情，提供关键的信息。
为了准备下一阶段的大流行，我们需要一个系统的方法，将全球基因组监测和及时评估新变种的表型特征联系起来，这将有助于诊断法、疫苗、治疗法和非药物干预措施的及时更新。
这里的前提是，我们必须要消除监控盲点，捕捉到足够及时、全面的关于病毒进化趋势的数据。
盲点与懒惰
眼下的困境是很明显的。数据采集上，全球存在巨大的差异。
去年，《自然》杂志发表的一项研究表明，只有38.1%的国家（45个）进行了高水平的常规基因组监测，主要是欧洲国家排在前列。有76个国家，没有确定的基因组监控策略数据。有些因素很显著，比如地中海东部地区、非洲和美洲等众多低收入国家，测序能力本身有限。
但是，科技发达的美国对测序也极为冷淡。疫情前两年，美国基因组测序与确诊病例的比例不到1%，排在全球第38位，仅次于冈比亚、越南和泰国。很多数据还是几个月前的，非常之零散，美国联邦政府做过两次努力，试图推动测序工作的开展，但收效甚微。
当地时间2020年10月9日，美国威斯康星州密尔沃基，当地设立临时新冠病毒测试站
亚洲国家和地区，从2020年1月10日至2022年12月29日，日本、新加坡相对较高，比例分别为1.82%、1.28%。中国台湾仅有0.03%。
中国大陆向GISAID提交的基因组序列也不多。截至2023年1月3日，共773条，其中有564条于2022年12月1日后收集。这些序列中，仅有95条被标记为本土病例，187条被标记为境外输入病例，261条未被标记。
中国防控政策调整后，病例激增，一个难题也复现了出来：没有足够的数据反应奥密克戎的情况。不过，今年年初，中国疾控中心表示，目前尚未发现新的变异株。
从进来几个月的情况来看，很多国家和地区都走向了懈怠。2022年底，日本的测序比例来到了0.13%、韩国则为0.013%，中国台湾0.002%，近乎可以忽略不计。相较而言，这些地方的每日新增病例，并没有显著降低。
今年年初，Hodcroft接受媒体访问时说："每隔几个月，我们就会看到，用于这种数据收集的努力和资金数量正在减少。对我来说，问题始终是，我们如何确保我们有足够的数据，以便如果有变化，我们将能够真正看到它，并提出建议或警告或任何需要做的事情？"
关于冠状病毒，某种程度上，我们现在是为曾经的短视付出代价。2003年，SARS短暂地袭击了人类，一个夏天，它很快散去，如暴风骤雨般。
关于冠状病毒的研究，也曾短暂兴盛过，但随着SARS病毒散去，科学研究的兴趣和资金也很快枯竭。长久以来，关于冠状病毒的基础研究，只能靠少数非商业性机构勉强维持。
《流行病：如何预防流感大爆发》剧照
2018年5月，霍普金斯公共卫生学院就发出警告，某种呼吸道传播的病毒，可能引发下一场全球大流行，足以改变我们的文明。
2年后，一语成谶，新冠以史无前例的方式爆发了。
从阿尔法到德尔塔，再到奥密克戎，新冠一次又一次给我们制造惊喜，它总能以所有人无法预料的方式进化，然后打人类一颗措手不及。
跟当年SARS不同，如今的科学，似乎做了它所能做的最大努力。但新冠还是一次次戏弄了我们。更因如此，我们没有任何理由走向懈怠、没有任何理由安于目光短浅。
我们没有预言未来的水晶球，没有任何人敢断言新冠将何去何从。而它大概率还会一次次地玩弄人类。
